Landesverband Prostatakrebs Selbsthilfe NRW e.V.

Hide
Show
 Kategorien : Diagnose Medikamente Nicht kategorisiert Video

 

Andrew J. Armstrong, MSc informiert welche Bedeutung die Kenntnis der AR-V7 positiven Zellen für die Therapieentscheidung hat.
Den englischen Originaltext könnt Ihr durch Klick auf das Foto verfolgen. Die deutsche Übersetzung (ohne Gewähr) ist unter dem Foto zu finden

 

“In der Erstlinientherapie sind Abiraterone und Enzalutamide sehr effektiv. Mehr als 80 oder 90% der Patienten werden auf die Therapie ansprechen. Daher besteht kein großer Bedarf an einem Biomarker, der Responder und Non-Responder unterscheiden würde, da die meisten Patienten auf die Medikation ansprechen.

Eine der größten Enttäuschungen bei diesen Medikamenten ist jedoch, dass ihnen ein Resistenzmechanismus innewohnt. Wenn Sie also ein Medikament verwenden, dann ist das danach angewandte Mittel tendenziell weniger wirksam und umgekehrt. Wenn Sie also mit Enzalutamide anfangen und dann zu Abiraterone wechseln, ist Abiraterone viel weniger effektiv als dasselbe Medikament, wenn Sie Enzalutamide nie gehabt hätten. Und so wurde die Kreuzresistenz ein sehr wichtiges Thema der Diskussion und des Therapiemanagements. So besteht ein Bedarf für einen prädiktiven Biomarker, der darauf hinweist, dass die Kreuzresistenz und die Messung dieser Androgenrezeptorvarianten mit fortschreitender Krankheit und zunehmender Resistenz zunehmen. Wenn Sie beispielsweise einen Test zirkulierender Tumorzellen durchführen und AR-V7 im Blut von Patienten messen, die Abiraterone oder Enzalutamide noch nicht hatten, ist die Wahrscheinlichkeit eines positiven Tests ziemlich niedrig. Sie beträgt ungefähr 10 bis 12%, was bedeutet, dass die meisten Patienten, die den Test haben, negativ sind und die meisten Patienten ebenfalls von diesen Therapien profitieren würden. Daher ist der klinische Nutzen eines solchen Tests in der Erstlinientherapie ziemlich begrenzt.

 

Wenn Sie jedoch nach einer Abiraterone oder Enzalutamide Therapie schauen, steigt die Wahrscheinlichkeit des positiven Tests auf etwa 20 bis 25% und diese Patienten neigen dazu, wirklich keinen Nutzen aus dem Therapiewechsel mit Abiraterone und Enzalutamide nach der oralen Erstlinientherapie zu ziehen. Diese Patienten, die AR-V7-positiv sind, neigen jedoch dazu, von anderen Therapien zu profitieren. Docetaxel, Cabazitaxel, Radium sind alle wirksame Therapien bei Patienten mit AR-V7 Tumoren. Die AR-V7-Patienten haben eine schlechte Prognose. Ein AR-V7 ist mit schlechten prognostischen Faktoren verbunden, wie zum Beispiel einer weit massiven metastatischen Erkrankung oder einer hochgradigen Erkrankung. Viele andere genomische Veränderungen sind wahrscheinlich in diesen Zellen vorhanden. Wir haben noch keine Möglichkeit gefunden, die AR-V7-positiven Zellen außer mit Chemotherapie und Bestrahlung zu töten. Wenn ein Arzt Enzalutamide und Abiraterone in der Klinik und im Labor verwendet, sehen wir eine breite Palette von Resistenzmechanismen, nicht nur AR-V7. Zum Beispiel gibt es bei Enzalutamide agnostische Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne, die Enzalutamide von einem Blocker in ein Stimulans des Krebses verwandeln können. Das ist offenbar sehr selten: Unter 10% der heute untersuchten Patienten haben diese Mutationen und es scheint ziemlich selten. Andere Wege können den Verlust der AR-Funktion einschließen, so dass zB ein neuroendokriner Phänotyp des Prostatakrebses, bei dem ein Tumor den Androgenrezeptor im Wesentlichen nicht mehr benötigt und Medikamente, die den Androgenrezeptor blockieren, im wesentlichen keine Wirkung auf diese Tumore mehr haben. Diese anaplastischen oder aggressiven Varianten der Tumore sind die Indikation für andere Behandlungswege, darunter die Docetaxel-Chemotherapie, die platinbasierte Chemotherapie und neuartige Ansätze. Andere noch häufigere transkriptionelle Signalwege umfassen den Glucocorticoidrezeptor, der an einer Enzalutamide-Resistenz und anderen Signalwegen beteiligt ist. Es gibt 12 bis 15 verschiedene Mutationen in jedem Prostatakrebspatienten, die einen selektiven Wachstumsschub oder eine Resistenz gegen Zelltod verleihen. Jeder Patient mit Prostatakrebs hat sein eigenes Mutationsspektrum krankheitsmodifizierender Mutationen.

Hier setzt die personalisierte Medizin an, weil jeder Patient eine Reihe sehr spezifischer Mutationen hat, die den Tumor aggressiv machen. Androgen-Rezeptor-Varianten können mit verschiedenen Mutationssignaturen assoziiert sein – es ist allerdings noch unklar, wie diese aussehen. AR-V7 ist mit einer schlechten Prognose verbunden, sei es mit Abiraterone oder Enzalutamide. Und zu versuchen, AR-V7 zu blockieren, ist wirklich ein höchst aktives Forschungsgebiet. Mit Abiraterone im Gegensatz zu Enzalutamide haben Sie agnostische Mutationen durch das Prednison, das in Kombination mit Abiraterone verwenden und welches den Androgenrezeptor in einen tumorstimulierenden Rezeptor verwandeln kann. Und so gibt es einen speziellen Mechanismus, der spezifisch für Abiraterone gegen Enzalutamide und umgekehrt ist.

 

Kreuzresistenz ist ist eines der größten Probleme in der klinischen Praxis und die Onkologen haben dies durch die Verwendung der oral-oralen Sequenzen erkannt. Wenn Sie Abiraterone nach Enzalutamide verwenden, beträgt die Ansprechrate etwa 20 bis 30% für einen Zeitraum von 3 bis 5 Monaten. Gleiches gilt für Enzalutamide nach Abiraterone. Die Ansprechraten sind nur sehr niedrig und sehr kurzlebig und so wird die Entscheidung, die Therapie zu wechseln, sehr wichtig. Im Allgemeinen empfehlen wir – gemäß den Richtlinien der Arbeitsgruppe – die Therapie nicht allein aufgrund von PSA-Veränderungen zu wechseln, sondern wenn sich andere Manifestationen der Erkrankung verschlimmern, wie radiologische Veränderungen, neues metastasierendes Wachstum bestehender Metastasen, symptomatische Progressionen. Das triggert die Notwendigkeit, die Therapie zu wechseln, aber oft hängt das davon ab, um was für einen Wechsel es sich handelt. Wenn der Wechsel zur Docetaxel-Chemotherapie ist, kann es einen Widerstand der Betroffenen geben, sofort zu dieser Therapie wegen der Nebenwirkungen zu wechseln.

Oft schauen wir uns jetzt Kombinationsansätze an und so ist ein Therapiewechsel weniger wichtig, wenn zB Zusatztherapien wie Radium 223 ausgewählt werden.

 

Der wichtigste Punkt bei der Identifizierung von Resistenzen ist, dass jeder Patient wahrscheinlich sein eigenes “Unikat” einer Reihe von Mutationen, die den Tumor entstehen ließen. So zum Beispiel bei etwa 20% der Männer die DNA-Reparatur Veränderungen Braca1, Braca2, ATM haben. Diese “Gatekeeper”-Mutationen setzen eine Vielzahl von zusätzlichen Mutationen frei, die den Tumor hochgradig aggressiv machen, wie zum Beispiel p53-Mutationen, MIK-Gains, neuroendokrine Transformationen. Diese sind therapeutisch sehr schwer in den Griff zu bekommen, stellen aber ein sehr aktives Forschungsgebiet dar.

Es ist wichtig, wenn Sie einen Patienten mit Prostatakrebs sehen, ein Mutationsprofil zu erstellen wie zB von FoundationOne oder einer Anzahl oder andere kommerzielle Plattformen angeboten. Man kann jetzt schon eine Vielzahl von Mutationen betrachten, die für diesen Patienten sehr individuell sind.

AR-V7 ist derzeit allerdings nicht Teil eines Biopsie-basierten Mutationsprofils. ARV-7-Assays kommen eher als flüssige Biopsie statt einer Gewebe-Biopsie infrage.”

Quelle: Oncolive, youtube

Please follow and like us:
Facebook
Facebook

Wenn Sie diese Seite mögen teilen Sie sie mit Ihren Freunden mit