Landesverband Prostatakrebs Selbsthilfe NRW e.V.

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 Kategorien : Diagnose Medikamente Operation Präzisionstherapie

 

Die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs hat sich in den letzten zehn Jahren erheblich verändert als Ergebnis der Einführung von mehreren neuen systemischen Therapien, die einen positiven Einfluss auf die Behandlungsergebnisse hatten. Die zunehmende Zahl von Therapien, zusammen mit neuen Einsichten in die biologischen Grundlagen von Prostatakrebs, haben zu wachsenden Erkenntnissen der Heterogenität der Erkrankung und einem tieferen Verständnis für Subtypen geführt, die direkte therapeutische Implikationen für den praktizierenden Kliniker haben. In der metastasierten hormonnaiven Situation kann das Ausmaß der durch Bildgebung sichtbaren metastatischen Erkrankung als nützliche Maßnahme dienen, um Behandlungsentscheidungen zu fällen. Die Zugabe von Docetaxel-Chemotherapie zur Hormontherapie hat bei Patienten, deren Bildgebung umfangreichere Erkrankungen zeigen, einen signifikanten Nutzen. . Im kastrationsresistenten Zustand haben Abirateron und Enzalutamid beide einen massiven Einfluss; die Entstehung der Resistenz gegen diese Therapien signalisiert jedoch oft einen aggressiveren Phänotyp. Auftauchende klinisch relevante Unterkategorien umfassen Krankheiten, die behandlungsverursachte neuroendokrine Differenzierung sowie Tumore mit somatischen und / oder Keimbahnveränderungen im DNA-Reparaturweg zeigen. Die Identifizierung dieser Subtypen hat eine direkte klinische Relevanz im Hinblick auf den potentiellen Nutzen der Platin-basierten Chemotherapie, Poly (ADP-Ribose) -Polymerase-Inhibitoren und wahrscheinlich weitere Therapien, da neue therapeutische Targets in diesen Gruppen identifiziert werden.


Prostatakrebs stellt eine klinisch und biologisch heterogene Krankheitsentität dar, die von indolenten lokalisierten Tumoren reicht, die nicht zu Morbidität oder Mortalität führen, bis hin zu aggressiven Krebsarten, die metastasieren und letztlich zum Patiententod führen. Im lokalisierten “Setting” geben Behandlungsrichtlinien (zB National Comprehensive Cancer Network [NCCN], American Society of Clinical Oncology) Anleitungen im Zusammenhang mit Risikofaktoren für die metastatische Ausbreitung – einschließlich Gleason-Score, Serum-Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und TNM-Stadium (zusammen mit Krankheitsmerkmalen und Lebenserwartung)- um festzustellen, ob Behandlung oder eine aktive Überwachung die geeignetere Strategie ist. [1,2] In der rezidivierenden / metastatischen Situation bietet das Prostatakrebs-“Krankheitszustandmodell” -entwickelt von der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)- einen nützlichen Rahmen für das Patienten-Management. Dieses Modell betrachtet die Entwicklung von Metastasen und Kastrationsresistenz als unterschiedliche Ereignisse im Krankheitsverlauf eines Patienten, wobei die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten durch den Krankheitszustand vorgegeben sind (Abbildung 2 )

Nun, da mehrere Therapien von der US Food and Drug Administration für den Einsatz in metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs, einschließlich Abirateron, Enzalutamid, Radium-223, Sipuleucel-T, Mitoxantron, Docetaxel und Cabazitaxel- weitere Behandlungsoptionen werden wahrscheinlich folgen – genehmigt worden sind, ist es eine klinische Notwendigkeit, über das von den NCCN- und PCWG-Richtlinien bereitgestellte Behandlungskonzept hinauszugehen und die umfangreiche klinische und biologische Heterogenität, die beim Einsatz dieser Mittel beobachteten unterschiedlichen Therapieantworten besser zu berücksichtigen [4-9] , Dabei sind unterschiedliche Formen von fortgeschrittenem Prostatakrebs aufgetaucht, die direkte Auswirkungen auf die Patientenbehandlung haben.
In diesem Artikel betrachten wir sowohl metastatische hormonempfindliche als auch metastatische kastrationsresistente Erkrankungen. Dabei fokussieren wir uns auf einige der aufkommenden Kategorien von fortgeschrittenem Prostatakrebs, die direkte Auswirkungen auf die Behandlung haben.

Metastasierter hormonsensitiver Prostatakrebs
Das klassische Erkrankungszustandsmodell betrachtet den metastasierten hormonempfindlichen Prostatakrebs als eine mehr oder weniger einheitliche Krankheitsentität, für die der Behandlungsstandard traditionell die primäre Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem luteinisierenden Hormon freisetzenden Hormon Analogon (LHRH) mit oder ohne einer zusätzlichen Anti-Androgen-Therapie. Die primäres ADT erreicht objektive PSA-Antworten in der überwiegenden Mehrheit der Patienten; Allerdings ist die Dauer der Antwort variabel und reicht von so kurzen Zeiträumen wie 3 bis 6 Monate auf mehr als 5 Jahre. [10]
Mehrere klinische Faktoren haben einen prognostischen Nutzen bei der Vorhersage von Langzeit-Ergebnissen bei Patienten, die ADT erhalten, einschließlich Erzielung eines Nadir-PSA-Spiegels nach Behandlungsbeginn und in Abhängigkeit vom Umfang der metastatischen Erkrankung. [11,12] In einer retrospektiven Analyse von 1.395 Patienten, die an einer prospektiven Phase-III-Studie hinsichtlich intermittierender vs kontinuierlicher ADT in metastasiertem hormonempfindlichen Prostatakrebs teilnahmen , war ein Nadir PSA-Level von <0,2 ng / ml nach 6 bis 8 Monaten ADT mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 75 Monaten assoziiert, verglichen mit 13 Monaten für diejenigen, die nach der Induktionsbehandlung einen PSA-Nadir> 4 ng / ml (P <.001) hatten.
Es hat sich auch gezeigt, dass die Metastasenlast- definiert als 4 oder mehr Knochenmetastasen (einschließlich einer oder mehrer außerhalb der Wirbelsäule) und / oder das Vorhandensein von viszeralen Metastasen, Auswirkungen auf die Ergebnisse der primären ADT bei der Einstellung der metastasierten hormonempfindlichen Erkrankung hat.
Zum Beispiel in einer früheren randomisierten Phase-III-Studie der bilateralen Orchiektomie mit oder ohne Flutamid bei Patienten mit metastasierendem Hormon-empfindlichem Prostatakrebs hatten bei Scans jene mit umfangreicher Erkrankung ein deutlich kürzeres Überleben als diejenigen mit begrenzter Erkrankung (Median OS, 52,1 Monate vs 28,5 Monate, P <0,05). [12] Drei Phase-III-prospektive klinische Studien haben untersucht, ob die Zugabe von Docetaxel-Chemotherapie zu ADT die Ergebnisse im Vergleich zu ADT allein mit unterschiedlichen Ergebnissen verbessert (Tabelle). [13-15] Die Eastern Cooperative Oncology Group E3805 (CHAARTED) untersucht prospektiv stratifizierte Patienten mit begrenzter vs umfangreicher metastatische Erkrankung, wie weiter oben definiert. Bei Patienten mit umfangreichen metastatischen Erkrankungen gab es eine signifikante Verbesserung des OS mit der Zugabe von Docetaxel zu ADT im Vergleich zu ADT allein (Median OS, 51,2 Monate vs 34,4 Monate, P <0,0001). Im Gegensatz dazu gab es bei Patienten mit einem begrenzten Krankheitsvolumen, die bislang nochmals gemeldet wurden, keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse (Median OS, 63,5 Monate vs nicht erreicht, Hazard Ratio [HR], 1,04; P =. 86). [16] Bei Patienten mit hormonempfindlichem Prostatakarzinom und umfangreicher metastatischer Erkrankung ist der Überlebensvorteil, der mit der Zugabe von Docetaxel zur primärem ADT beobachtet wurde, mit dem Überlebensvorteil, der durch Docetaxel (vs. andere chemotherapeutischen Behandlungen) beim metastatischen kastrationresisten Zustand resultiert günstig, so günstig, dass eine frühere Verabreichung von Chemotherapie zu einem größeren Überlebensvorteil führt. Dies kann zum Teil die Tatsache widerspiegeln, dass viele Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs im Laufe ihrer Erkrankung niemals eine Chemotherapie erhalten; In der Tat, unter den 287 Patienten, die in AD3 allein in E3805 randomisiert wurden und zum Zeitpunkt der ersten Studienpublikation einen metastatischen kastrationsresistenten Prostatakrebs entwickelt hatten, hatten nur 137 (48%) eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten. [13] Zwei weitere Phase-III-Studien haben den Zusatz von Docetaxel-Chemotherapie auf ADT untersucht: die STAMPEDE- und die GETUG-AFU 15-Studien. [14,15] Die STAMPEDE-Studienpopulation umfasste eine Beimischung von Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, Patienten mit biochemisch rezidivierenden Erkrankungen und Patienten mit metastasierter Erkrankung; Es zeigte eine signifikante Verbesserung des OS mit der Zugabe von Docetaxel in der Gesamtstudienpopulation sowie in der Untergruppe von Patienten mit metastasierter Erkrankung (61% der Patienten) (Tabelle). Im Gegensatz dazu hat GETUG-AFU 15 nur Patienten mit metastasierter Erkrankung erfasst und konnte keinen Überlebensvorteil bei Zugabe von Docetaxel-Chemotherapie (Median OS, 60,9 Monate gegenüber 46,5 Monaten für ADT allein, HR, 0,9, 95% CI, 0,7- 1,2; P = 0,4) nachweisen. Allerdings war die GETUG-AFU 15-Studie wahrscheinlich nicht angelegt, um OS-Unterschiede zu erkennen. Weder GETUG-AFU 15 noch STAMPEDE waren prospektiv so stratifiziert, dass Patienten durch das Ausmaß der metastatischen Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienzusammenstellung, eine wichtige Unterscheidung zwischen diesen beiden Studien und der CHAARTED-Studie. Zusammengenommen haben die Ergebnisse dieser drei Studien die Behandlung von metastasiertem hormonempfindlichem Prostatakrebs, insbesondere bei Patienten mit umfangreichen Metastasen aufgrund systemische Bildgebung, geändert. In dieser Krankheitssituation ist für Patienten, die fit genug für eine Chemotherapie sind, der aktuelle Standard der Behandlung die Docetaxel-Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen in Verbindung mit ADT.
Die Behandlung einer begrenzten oder oligometastatischen Erkrankung ist individueller und mangels prospektiver Daten, die einen Überlebensvorteil bei Zugabe von Docetaxel-Chemotherapie für solche Fälle bestätigen, kann eine solche Therapie nicht für alle Patienten anstelle einer ausführlichen und geduldigen Diskussion mit jedem einzelnen Patienten routinemäßig empfohlen werden.
Die laufenden Studien untersuchen, ob andere Therapiekombinationen auch die Behandlungsergebnisse für Patienten mit metastasiertem hormonempfindlichem Prostatakrebs verbessern kann. Viele Studien nutzen das der Phase-III-Studie von Docetaxel folgende Paradigma, , das zuvor skizziert wurde, in denen Therapien, die einen Überlebensvrorteil im metastasierten kastrationsresistenten Krankheitszustand haben, in Kombination mit ADT auch dann eine positive Auswirkung auf die langfristigen Krankheitsergebnisse haben, wenn sie bereits sehr früh eingesetzt h werden. Diese Studien umfassen Untersuchungen von Abirateron, Enzalutamid und einem zweiten Androgenrezeptor-Antagonisten (Apalutamid) der zweiten Generation sowie Knochen-Targeting-Agenten, einschließlich Radium-223-in Kombination mit primärem ADT. In den nächsten Jahren können die Ergebnisse dieser Studien das Behandlungsparadigma in der metastasierten hormonempfindlichen Einstellung weiter verändern.
Im Hinblick auf das Management der oligometastatischen Erkrankung (variabel definiert als weniger als 3 bis 5 metastatische Läsionen) ist eine der unbeantworteten Fragen die Rolle der multimodalen Behandlung (zB Strahlung und / oder chirurgische Resektion in Kombination mit systemischem ADT). Der gegenwärtige Standard der Versorgung ist es, selektiv fokal gerichtete Therapien palliativ an metastatischen Stellen zu verwenden, die eine unangemessene Symptombelastung verursachen oder die an einer kritischen Stelle gefunden werden, die zu einer signifikanten Morbidität führen kann (z. B. eine Prostatagewebemasse, die Harndrang verursacht oder verursachen kann oder eine epidurale Tumorausdehnung). Bei Abwesenheit dieser Arten von metastatischen Läsionen wurde eine gezielte Behandlung des Primärtumors in metastatischen Situationen sowie die Anwendung einer Fokaltherapie auf metastatische Läsionen bisher nicht routinemäßig durchgeführt.
Große retrospektive Analysen haben vorläufige Hinweise darauf gegeben, dass es einen therapeutischen Nutzen für die entschlossene Behandlung des Primärtumors bei Vorliegen von metastasiertem Prostatakrebs gibt, auch wenn kein Bedarf an Symptompalliation vorliegt. [17] In einer jüngsten Überprüfung von über 8.000 Patienten mit M1-Krankheit mit Daten aus Überwachung, Epidemiologie und End-Ergebnissen, stratifiziert nach lokaler Behandlung oder nicht, schienen diejenigen mit geringerem Risiko (≤ 40% Risiko) für eine krebsspezifische Mortalität in den folgenden 3 Jahren den größten Nutzen aus der lokalen Behandlung zu ziehen nachdem andere prognostische Variablen in der M1-Einstellung angepasst worden waren. [17] Die biologische Begründung für die Behandlung der primären Tumor- und / oder fokalen Behandlung von Metastasen umfasst: 1) verminderte Streuung von Metasasen, 2) Verstärkung der immunologischen Reaktion gegen den Tumor, 3) synergistische Aktivität mit gleichzeitiger ADT und 4) Prävention von künftigen Komorbiditäten im Zusammenhang mit lokoregionaler Krankheitsprogression. Die aufkommende klinische Verfügbarkeit empfindlicher Radiotracer für den Nachweis von Prostatakrebsläsionen, einschließlich derjenigen, die in der cholin- und prostataspezifischen Membran-Antigen-basierten (PSMA) Positronenemissionstomographie-Bildgebung verwendet wurden, [18,19] hat weitere Impulse für die Erforschung der Behandlung des Primärtumors und der Metastasen für multimodale Therapien bei Patienten mit oligometastatischen Erkrankungen gegeben .Zurzeit können in Abwesenheit von prospektiven Daten die örtliche Behandlung eines asymptomatischen oder minimal symptomatischen Primärtumors und / oder fokale Behandlung von asymptomatischen oligometastatischen Stellen der Erkrankung nicht routinemäßig empfohlen werden, sondern wird in mehreren randomisierten Studien aktiv untersucht. Ob das optimale Management der oligometastatischen Erkrankung mit oder ohne unbehandelten Primärtumor in der hormonempfindlichen gegenüber der kastrationsresistenten Krankheitssituation unterschiedlich ist, ist ebenfalls unbekannt, wird aber auch in klinischen Studien untersucht.

Die aktualisierten PCWG3-Richtlinien stellen einen neuen Referenzrahmen für die Behandlung des metastasierten kastrationsresisten PCa dar. In diesem neuen Rahmen wurde die willkürliche Unterscheidung zwischen Vor- und Nach-Docetaxel-Behandlung entfernt, und der Fokus hat sich auf die Ableitung des maximalen klinischen Nutzens aus jeder aufeinanderfolgenden Therapielinie verlagert. [2] Bestimmte klinische Faktoren, einschließlich der Anwesenheit von viszeralen Metastasen, einer vorherigen therapeutischen Intervention und einer Behandlungsreaktion und der Anwesenheit von Knochenschmerzen oder anderen krebsbedingten Symptomen, können dazu beitragen, den Ärzte bei der Auswahl der am besten geeigneten systemischen Therapie für ihre Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten PCa zu helfen. Ein solcher Algorithmus, der helfen kann, die Wahl der anfänglichen und nachfolgenden Therapie bei metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs zu leiten, ist in Abbildung 2 dargestellt. Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass es in dieser Einstellung keine validierte optimale Therapieabfolge gibt.
Die jüngsten Einblicke in die Biologie des metastatischen Kastrations-resistenten Prostatakarzinoms haben die Möglichkeit gegeben, Unterkategorien von Krankheiten mit potenziell signifikanten therapeutischen Implikationen weiter abzugrenzen. Diese Kategorien schliessen sich nicht unbedingt gegenseitig aus, noch erfassen sie das gesamte Spektrum des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebses, sondern eher sich abzeichnende Kategorien von Krankheiten, die sich in behandlungsresistenten Umgebungen zeigen.
Zu diesen sich abzeichnenden Kategorien gehören: 1) Abirateron- und / oder Enzalutamid-resistenter metastatischer kastrationsresistenter Prostatakrebs, 2) behandlungsresultierender neuroendokriner Prostatakrebs und 3) metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs mit Veränderungen im DNA-Reparatur pathway.(Abbildung 3).

 

Abirateron- und/oder Enzalutamid-resistenter Prostatakrebs

Sowohl Abirateron, ein potenter CYP17-Inhibitor der Androgensynthese in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison und Enzalutamid, ein Androgenrezeptor-Antagonist der zweiten Generation, wurden in prospektiven randomisierten Phase-III-Studien gezeigt, um zu einer signifikanten Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens zu führen Und OS im Vergleich zu Placebo, wenn sie entweder vor oder nach der Chemotherapie bei metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs eingesetzt werden. [4,5] Obwohl Abirateron und Enzalutamid in ihrer Fähigkeit zur Verbesserung der Ergebnisse bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs transformiert wurden, ist die Entwicklung der Refraktärität dieser Therapien häufig eine Verlagerung in der Biologie des Krebses zu einem aggressiveren Phänotypen ankündigt. Insbesondere ist der metastatische Kastrations-resistente Prostatakrebs, bei dem die Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid keinen Abfall der PSA-Niveaus als “primäre oder refraktäre Erkrankung” hervorgerufen hat, einen besonders aggressiven Krankheitsverlauf. [20] Die Entwicklung von Methoden zur Verzögerung oder Umkehrung der Resistenz gegenüber Androgen-Signalisierungsinhibitoren würde möglicherweise zu einer signifikanten Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs führen.

Die sequenzielle Behandlung mit dem Abirateron nach dem Verlauf der Progression mit Enzalutamid oder umgekehrt führt häufig zu einer Kreuzresistenz zwischen Therapien. [21-24] Obwohl die Daten weitgehend aus retrospektiver Reihe stammen, haben verschiedene Studien konsequent eine geringe Ansprechrate und eine kurze Dauer von gezeigt Antwort auf sequenzielle Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid nach Frontline-Therapie mit dem anderen dieser beiden Agenten (≥ 50% PSA sinkt bei <30% der Patienten und durchschnittliche Dauer der Antwort <6 Monate), Ergebnisse, die deutlich schlechter sind als die, die mit gesehen wurden Frontline-Therapie bei Patienten, die sowohl abirateron- als auch enzalutamid-naiv sind. Das klinische Phänomen der Kreuzresistenz kann zum Teil durch die Entwicklung von konstitutiv aktiven Spleißvarianten des Androgenrezeptors – insbesondere der Androgenrezeptorspleißvariante 7 (AR-V7) vermittelt werden, von denen gezeigt wurde, dass sie für die Resistenz gegen die Therapie mit Androgen vorhersagen Wegweiser. [25]

Nichtkonventionelle Ansätze zur Ablation des Androgen-Signalwegs, einschließlich der Verwendung von Diethylstilbentrol, sowie hochdosiertem Testosteron, das mit der medizinischen Kastration abwechselnd (bipolare Androgen-Therapie) ist, kann eine Aktivität im metastatischen Kastration-resistenten Prostatakarzinom aufweisen, die gegen vorherige Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid [26,27] Besonders die Diethylstilbentrol wurde im metastasierten Kastrations-resistenten Prostatakrebs in der Zeit vor der Abirateron / Enzalutamid-Behandlung intensiv untersucht und zeigte eine bescheidene Antitumor-Aktivität, obwohl sie ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse auch bei niedrigeren Dosen trägt [27,28]

Mehrere Untersuchungen sind im Gange, um die Ergebnisse zu verbessern, die bei der sequentiellen Verabreichung von Abirateron, Enzalutamid und anderen Androgenpfadinhibitoren, die derzeit in der Entwicklung sind, einschließlich Apalutamid, beobachtet werden. Insbesondere untersuchen mehrere laufende Studien, ob die Kombination von Androgen-Synthese-Inhibitoren mit Androgen-Rezeptor-Antagonisten die Ergebnisse gegenüber denjenigen, die mit einer sequentiellen Therapie erhalten wurden, verbessern kann, da die signifikante Kreuzresistenz mit dem letzteren Ansatz assoziiert ist. Darüber hinaus sind mehrere gezielte Therapien in der klinischen Entwicklung, um potenziell umgekehrt Widerstand gegen Androgen-Weg Inhibitor-Therapie. Unter den letzteren handelt es sich um Master-Transkriptionsregulatoren, die als “Bromodomain-Inhibitoren” bezeichnet werden, von denen gezeigt wurde, dass sie die Expression von AR-V7, die Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinasen und N-terminalen Domäneninhibitoren des Androgenrezeptors signifikant nachregulieren. [29]

Neuroendokriner behandlungsinduzierter Prostatakrebs

Neuroendokriner Prostatakrebs, einschließlich typischer kleinzelliger Arten, ist zum Zeitpunkt der Diagnose sehr selten vorhanden (<1% der Fälle), kann aber ein zunehmend allgemein beobachtetes Phänomen als eine behandlungsabhängige adaptive Antwort unter dem Druck intensiver Androgen Hemmungnterdrückung sein. Studien, in denen Tumorgewebe von Patienten mit metastasierter kastrationsresistenter Erkrankung beschafft wurde, haben reinen kleinzelligen Krebs in 10  bis 15% der auswertbaren Biopsien festgestellt, eine auffälliges Ergebnis unter Berücksichtigung der Seltenheit dieser Krankheitsentität in einer de-novo-Situation. [30,31] Ob die Häufigkeit des behandlungsinduzierten neuroendokrinen Prostatakrebses mit der frühzeitigen Anwendung von Therapien im hormonempfindlichen Krankheitszustand noch ansteigen könnte (z. B. Docetaxel-Chemotherapie oder Androgen-Signalisierungsinhibitoren) ist derzeit nicht bekannt, ist aber Gegenstand klinischer Untersuchungen.

Die Entwicklung eines behandlungsverursachten neuroendokrinen Prostatakrebses ist mit einem deutlich kürzeren Überleben und einem begrenzten Ansprechen auf Androgen-Rezeptor-Pfad-gerichtete Therapien assoziiert. Die NCCN-Richtlinien empfehlen die Tumorbiopsie in Fällen, in denen das zelluläre neuroendokrine Karzinom klinisch vermutet wird, basierend auf solchen Faktoren wie die Anwesenheit von viszeralen Metastasen, vorwiegend lytischen Knochenmetastasen, Krankheitslast auf Scans aus dem Verhältnis zum Serum-PSA-Niveau und erhöhte Serummarker von Neuroendokrine Differenzierung (zB Chromogranin, neuronenspezifische Enolase). [1] In Fällen, in denen reiner kleinzelliger Prostatakrebs erkannt wird, erreicht Platin-basierte Chemotherapie Tumor-Regressionen in der Mehrheit der Patienten, aber die Dauer der Reaktion ist begrenzt. Zum Beispiel, in einer prospektiven Studie von Carboplatin plus Docetaxel, gefolgt von Cisplatin plus Etoposid, bei Prostatakrebs-Patienten mit aggressiven Variante Krankheit auf der Grundlage der klinischen Faktoren, die früher identifiziert wurden, war die Ziel-Response-Rate 33% – trotzdem war das mediane Überleben Nur 16 Monate. [32] Andere zytotoxische Chemotherapien haben auch Antitumor-Aktivität und Palliativ-Nutzen in aggressiven Phänotyp Prostatakrebs; Zum Beispiel zeigen frühere Studien, dass metronomisches Cyclophosphamid und Mitoxantron in dieser Einstellung eine Aktivität haben. [33,34]

Aktuelle Anstrengungen konzentrieren sich auf die Entwicklung von neuartigen therapeutischen Zielen, die die Krankheitsergebnisse für Patienten mit neuroendokrinen Prostatakrebs verbessern können, eine Krankheitsentität, die wahrscheinlich in der Prävalenz wächst. Die gleichzeitige Entwicklung von nichtinvasiven und objektiven Maßnahmen der neuroendokrinen Differenzierung, einschließlich der Analyse der zirkulierenden Tumorzellen, der molekularen Bildgebung und der genomischen Analyse von Tumoren, ist im Gange, um bei der Erkennung dieser hochgefährlichen Teilmenge von Prostatakrebs zu helfen.

Somatische und Keimbahnmutationen im DNA-Schadensreparaturpfad

Eine der wichtigsten Beobachtungen in Bezug auf metastatische Kastration-resistente Prostatakrebs in den letzten Jahren ist, dass signifikante genomische Heterogenität untermauert den variablen Kurs und variierende therapeutische Reaktionen bei dieser Krankheit beobachtet. Unter den genomischen Veränderungen in metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs sind Mutationen in Genen im DNA-Schadensreparaturpfad, einschließlich BRCA1, BRCA2, ATM, RAD51 und CHEK2 , unter anderem. [35] Biallelic-Funktionsverlust eines der Gene, die ein Protein im DNA-Schadensreparaturpfad codieren, kann in etwa 20% aller metastatischen kastrationsresistenten Prostatatumoren vorliegen. Diese Beobachtung hat direkte therapeutische Implikationen, da eine jüngste prospektive Phase-II-Studie des Poly (ADP-ribose) -Polymerase (PARP) -Inhibitors Olaparib eine hohe Komposit- (PSA-, zirkulierende Tumorzelle und / oder radiographische) Antwort als einziges Mittel in Patienten mit metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs, der eine Mutation in einem DNA-Schaden-Reparatur-Pfad-Gen beherbergte. [36] Platin-basierte Chemotherapie kann auch eine besonders wirksame Behandlungsstrategie in dieser Patientenpopulation sein, und weitere prospektive Studien sowohl der PARP-Inhibitoren als auch der Platin-basierten Chemotherapie sind im Gange. Jenseits derjenigen, bei denen spezifische Mutationen im DNA-Schadensreparaturpfad nachgewiesen werden können, kann es einen größeren Pool von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs geben, die eine ” BRCA ness” -Signatur haben und die möglicherweise von PARP-Inhibitoren profitieren und / oder Platin-basierte Chemotherapie. [37] Die Kosten und die Durchführbarkeit der Durchführung von metastatischen Tumorbiopsien sowie die Sequenzierung und Interpretation der Ergebnisse stellen eine Hürde für eine weit verbreitete Umsetzung dar. Die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA für den Nachweis von somatischen Veränderungen ist eine alternative Strategie bei Patienten ohne zugängliche Läsionen oder mit klinischen Stellen, wo die metastatische Tumorbiopsie, insbesondere der Knochenmetastasen, weniger durchführbar ist. Es gibt kommerzielle Assays für die somatische Prüfung von Mutationen (zB FoundationOne®, Guardant360®), die helfen können, solche Mutationen zu identifizieren.

SCHLÜSSELAUSSAGEN
  • Bei der metastasierten hormonempfindlichen Prostatakrebs-Einstellung liefert das Ausmaß der Erkrankung ein evidenzbasiertes Kriterium für die Auswahl von Patienten, die Docetaxel in Kombination mit primärer Androgenentzugstherapie erhalten sollten.
  • Die Entwicklung der Resistenz gegenüber sekundären Androgen-Signalisierungsinhibitoren wie Abirateron und Enzalutamid verkündet häufig die Entstehung eines aggressiven Phänotyps mit neuroendokriner Differenzierung.
  • Die Erkennung von Keimbahn oder somatischen Mutationen im DNA-Schadensreparaturpfad kann die Identifizierung von Patienten ermöglichen, die eine auf Platin basierende Chemotherapie und / oder Poly (ADP-Ribose) -Polymerase-Inhibitor-basierte Behandlung erhalten sollten.

Zusätzlich zu der Verwendung als prädiktiven Biomarker der Reaktion können genomische Veränderungen in der DNA-Schädigung Reparatur-Path-Gene auch als negativer prognostischer Faktor dienen, der mit schlechteren Ergebnissen mit ADT verbunden ist, einschließlich sowohl mit LHRH-Analoga als auch mit sekundären Androgen-Pathway-Inhibitoren wie Abirateron. Diese Beobachtung erfordert eine prospektive Validierung, kann aber letztlich sowohl Auswirkungen auf die Behandlungsselektion als auch auf die klinische Studienstudie und die Risikostrategie haben.

Vielleicht gleichermaßen auffällig ist die jüngste Beobachtung, dass Keimbahn-Mutationen in den DNA-Bruchstückreparatur-Pfad-Genen, einschließlich BRCA2, ATM, CHEK2 und PALB2  unter anderen, die bisher bei <5% aller Patienten vermutet wurden,  in 11,8% von 692 gescreenten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs entdeckt wurden, unabhängig von vererbten Mutationen. [38] Die Prävalenz der Keimbahnveränderungen deutet darauf hin, dass vielleicht mehr Routine-Screening von Patienten mit metastasierter kastrationsresistenter Erkrankung gerechtfertigt ist und Updates zu Konsensus-Praxis-Richtlinien erwartet werden. Angesichts der Tatsache, dass pathogene Keimbahnmutationen bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs eine geschätzte Prävalenz von etwa 10%  aufweisen, unabhängig von der Familiengeschichte der Patienten, kann es sinnvoll sein, alle Patienten mit metastasiertm kastrationsresistenten Prostatakrebs auf das Vorhandensein dieser Mutationen zu untersuchen. 

Schlussfolgerung

Der fortgeschrittene Prostatakrebs ist eine heterogene Erkrankung sowohl in der hormonempfindlichen als auch in der Kastrationsphase. In der metastasierten hormonempfindlichen Einstellung ist das Ausmaß der metastatischen Erkrankung derzeit ein Schlüsselfaktor für die Auswahl des Erkrankungsmanagements. Der Zusatz von Docetaxel als Chemotherapie zur Standard-ADT ist derzeit der Therapiestandard für diejenigen mit hoher Metastasenlast. In der kastrationsresistenten Phase wird die biologische Heterogenität, die die Entwicklung von Abirateron- und / oder Enzalutamid-resistenten Prostatakrebs befeuert, zunehmend erkannt. Sich herauskristallisierende Subtypen der kastrationsresistenten Erkrankung, die therapeutische Implikationen haben, sind behandlungsverursachte neuroendokrine Prostatakrebs und der metastasierte kastrationsresistente Prostatakrebs mit  Tumor- oder Keimbahn-Veränderungen des DNA Repair Pathways. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren und die Sequenz von Therapien für diese Hochrisiko-Erkrankungssubtypen zu optimieren.

Dies ist eine noch nicht perfekte Übersetzung der Originalarbeit “Emerging Categories of Disease in Advanced Prostate Cancer and Their Therapeutic Implications”
Review Article | June 15, 2017 | Oncology Journal, Genitourinary Cancers, Prostate Cancer
By Rahul R. Aggarwal, MD, Felix Y. Feng, MD, and Eric J. Small, MD
Wir wollen diese wichtige Arbeit -trotz möglicher textlicher Unzulänglichkeiten- unseren SHG-Leitern nicht vorenthalten. Die kompletten Grafiken finden sich im englischen Original.

 

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 Beitrag vom : 13. July 2017
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